Kort før sin 19-års fødselsdag i 1815 blev Caroline Amalie gift med den danske tronarving, der også var hendes mors fætter, Christian Frederik, senere Christian 8. Han havde tidligere været gift med Prinsesse Charlotte Frederikke, med hvem han have sønnen Frederik (7).

I starten af deres ægteskab boede Christian (8.) Frederik og Caroline Amalie på Odense Slot. De var meget selskabelige og udadvendte og omgav sig med tidens store navne som billedhuggeren Bertel Thorvaldsen og digterne H.C. Andersen, Adam Oehlenschläger og N.F.S. Grundtvig. På Fyn levede parret et behageligt liv med selskaber, koncerter og saloner, hvor de kunne diskutere romantikkens og guldalderens tanker og ideer. 

Ægteskabet var harmonisk og kærligt, men til parrets store sorg fik de aldrig børn. Tronfølgeren Prins Frederik (7.) var fra Christian 8.s første ægteskab. 

Caroline Amalie blev enkedronning i 1848 efter 33 års ægteskab i en periode, hvor nationale konflikter ulmede i hertugdømmerne Slesvig, Holsten og Lauenburg. Hendes augustenborgske rødder vakte mistro blandt mange danskere, men efter tabet af hertugdømmerne i 1864 steg hendes popularitet, især på grund af hendes store engagement i velgørenhed.    

I sin enketid engagerede Caroline Amalie sig i socialt arbejde og stod bag flere børnehjem for forældreløse børn. Hun var en af de første grundtvigianere og fandt inspiration hos Grundtvig i det sociale arbejde. Hun fortsatte også sine litterære saloner i Christian VIII’s Palæ, hvor en mindre flok samledes til højtlæsning og diskussion i hendes Gotiske Bibliotek på Amalienborg, der stadig i dag rummer værker af Oehlenschläger, Ingemann, Hauch, Holst, Grundtvig og H.C. Andersen. 

Caroline Amalie døde i 1881, 84 år gammel, på Amalienborg. Hendes velgørenhedsarbejde gav hende eftermælet “Fattigbørns Moder” og “Den kongelige Fostermoder for de Smaa”. Hun testamenterede sin formue til ”Caroline Amalies Asyl og Asylskole”, som hun havde oprettet i 1829.

I 1896 blev hun den første kvinde med en statue på en offentlig plads. Statuen blev opført i Kongens Have ved Rosenborg, hvor den stadig står den dag i dag. 

Caroline Amalie blev efter sin død gravlagt ved siden af Christian 8. i Roskilde Domkirke.