Som datter af Storhertug Frederik Frans 1. af Mecklenburg-Schwerin og Prinsesse Louise af Sachsen Gotha voksede Prinsesse Charlotte Frederikke op på slottet Ludwigslust i Nordtyskland, hvor hun fik en – for samtiden – relativ fri og moderne opdragelse. Charlotte Frederikke blev beskrevet som en munter, vilter og kvik ung kvinde, da hun 19 år gammel mødte sin to år yngre fætter Prins Christian (8.) Frederik på Ludwigslust i 1803. Måske derfor faldt den unge danske prins pladask for hende.  

Om afrejsen fra slottet skrev Christian Frederik i sin dagbog: ”Jeg kunne ej ophøre at græde, så længe vi kørte”. Dette var helt i tråd med tiden, hvor sentimentalitet og den romantiske kærlighed blev dyrket, og mænd gerne græd. Hendes familie var ivrige efter, at det unge par skulle indgå ægteskab, mens hans familie og den danske kronprins Frederik (6.) var mindre begejstrede for forholdet. Særlig Kronprinsen ønskede, at den unge prins i stedet skulle giftes med hans datter Prinsesse Caroline. Familien måtte dog bøje sig for det unge pars ønsker, og 21. juni 1806 blev parret gift.  

Året efter brylluppet fødte Charlotte Frederikke en søn, der dog døde lige efter fødslen. Men allerede samme år fødte hun endnu en søn, Prins Frederik (7.). På det tidspunkt var ægteskabet dog allerede i krise. Christian Frederiks udenomsægteskabelige affærer, og Charlottes Frederikkes heftige temperament tærede på forholdet. Den flagrende og frit opdragede Charlotte Frederikke havde svært ved at finde sig til rette i det mere stive danske hof, der begrænsede hende og ikke ægtemanden.

Da det i 1809 blev almindeligt kendt, at også hun havde indledt en affære, krævede Frederik 6., der nu var blevet konge, at parret straks blev skilt. Skandalen omkring Caroline Mathilde og livlægen Struensee var endnu så nærværende i folks bevidsthed, at der blev slået hårdt ned på udenomsægteskabelige forhold for kongefamiliens kvinder. Især når affæren blev kendt af for mange. Christian Frederik og Charlotte Frederikke fik derfor en lynskilsmisse. Charlotte Frederikke blev samtidig umyndiggjort og forvist til Horsens. Hun måtte efterlade sin etårige søn, Frederik (7.), ved hoffet i København. Hun fik aldrig lov til at se sin søn igen, selvom hun igennem hele livet bevarede håbet. Hun fik dog en aftale om, at hun hvert år fik tilsendt et maleri af ham, så hun kunne følge med i, hvordan han voksede. Derfor findes der i dag en del malerier af Frederik 7. som barn, som bl.a. kan ses i Frederik 7.s Værelse på Rosenborg Slot.   

Under Charlotte Frederikkes ufrivillige og isolerede eksil i Horsens, hvor hun kun havde tilladelse til små korte ture i Østjylland, blev hendes helbred skrøbeligt og humøret dårligt. Efter talrige anmodninger til Frederik 6., fik hun i 1829 endelig tilladelse til at tage på kurophold i Europa. Rejsen endte i Italien, hvor hun fik tilladelse til at blive. Hun konverterede til katolicismen og tog navneforandring til fru von Gothen. I Italien holdt hun hof i Palazzo Bernini på Via del Corso i Rom. Blandt hendes mange venner var billedhuggeren Bertel Thorvaldsen og H.C. Andersen, mens han var i Rom. Charlotte Frederikkes flamboyante personlighed og bramfri omgangstone har formentlig delt vandene, men hun gjorde stort indtryk på alle, der mødte hende. Efter sigende skulle hun selv have udtalt: ”Jeg har en engels ansigt, en tudses krop og en djævels sind”.   

I 1839 nåede nyheden om Frederik 6.s død Charlotte Frederikke i Rom. Det betød, at hendes søn nu blev kronprins. Men selvom hun gerne ville rejse tilbage til Danmark, var hendes helbred blevet for dårligt. Hun led af astma, gigt og sygelige væskeophobninger. Året efter forværredes Charlotte Frederikkes tilstand yderligere, og hun døde 13. juli 1840, 55 år gammel.   

Charlotte Frederikke blev begravet på den tyske kirkegård ved siden af Peterskirken i Vatikanstaten. Sønnen Frederik 7. glemte aldrig sin mor og besluttede efter sin tronbestigelse i 1848, at gravmindet skulle erstattes af et mere storslået gravmæle: ”Fredens engel”, der skulle våge over hans mors grav.

I 2019 opstod der dog mystik om Charlotte Frederikke, da hendes grav blev åbnet i forbindelse med en forsvindingssag i Rom. Der var nemlig ikke nogen i graven. Heller ikke Charlotte Frederikke!